《肝病学期刊》：内皮细胞也叛变了！空军军医大学团队发现，肿瘤相关内皮细胞可通过两种方式抑制抗肿瘤免疫

近日，空军军医大学高源、张英起、张红梅及张存等研究者在Journal of Hepatology发表了最新研究成果，揭示趋化因子CXCL12表达阳性的TECs可促进肝细胞癌（HCC）对免疫治疗耐药，它们既能通过分泌CXCL12，阻碍CD8⁺幼稚T细胞向CD8⁺细胞毒性T细胞分化，又能吸引髓系来源的免疫抑制细胞（MDSCs），以两种途径介导免疫抑制，而针对CXCL12进行干预，如以双特异性抗体同时靶向CXCL12和PD-1，则有良好的抑癌作用[1]。

一图总结论文核心内容

其实从TECs的命名就能看出，它们与肿瘤新生血管有着密切的关系，而在HCC中最早应用的靶向药物就是抗血管生成类药物，因此TECs早早就进入了科研工作者的视野[2]。但在HCC也逐步走进免疫治疗时代后，对TECs作用的认知也是时候翻新一下了[3]，而以HCC微环境的一贯特点，TECs在影响抗肿瘤免疫应答方面，大概率也不是什么正面角色。

空军军医大学研究者们首先分析了一个接受PD-1抑制剂治疗的前瞻性HCC患者队列，并从中挑选了两例患者组织样本（均为HBV相关性HCC，1例对免疫治疗有应答，1例未应答），进行单细胞核RNA测序（snRNAseq）和空间转录组学分析，并在未应答患者中识别出了一类与免疫应答相关通路下调，与患者生存预后直接相关的TECs亚群（TECsp）。

识别TECsp这一特殊亚群的过程

借助外部数据证实TECsp在HCC中普遍存在，且其水平与肿瘤内CD8⁺T细胞和髓系细胞数量均显著相关后，研究者们就开始分析它们对免疫应答施加负面影响的机制，对比免疫激活和免疫抑制状态的肿瘤免疫细胞组分显示，TECsp往往与CD8⁺幼稚T细胞和MDSCs并存。

细胞相互作用分析则提示，TECsp主要通过CXCL12及其相应配体CXCR4影响其它免疫细胞，而且是HCC微环境内CXCL12的主要分泌源，所以研究者们就将TECsp改称为CXCL12⁺TECs。空间转录组学分析显示，CXCL12⁺TECs主要存在于肿瘤边缘部位，且更靠近免疫细胞，它们也基本仅在对免疫治疗不应答的HCC患者肿瘤内富集。

CXCL12⁺TECs主要存在于对免疫治疗不应答的HCC患者肿瘤内

而由于在CD8⁺T细胞中，只有CD8⁺幼稚T细胞存在CXCR4的特异性高表达，研究者们推测CXCL12⁺TECs主要影响的对象就是CD8⁺幼稚T细胞，并通过空间转录组学分析证实了这种猜测，且基因集富集分析显示，CXCL12-CXCR4信号主要影响了与T细胞分化相关的基因和信号通路；细胞实验显示，用CXCL12处理健康人的CD8⁺幼稚T细胞，就足以打断它们向CD8⁺细胞毒性T细胞分化的进程，使细胞毒性标志物（如IFN-γ）水平显著下降。

CXCL12⁺TECs可阻碍CD8⁺幼稚T细胞分化进程，使HCC内CD8⁺细胞毒性T细胞浸润显著减少

此外，由于MDSCs也同样普遍高表达CXCR4，CXCL12⁺TECs还可通过CXCL12-CXCR4信号将它们吸引到HCC微环境内，发挥免疫抑制作用，那不针对CXCL12进行干预就说不过去了。为了更好地配合现有HCC免疫治疗，研究者们直接一步到位地设计了CXCL12/PD-1双特异性抗体，在实验中取得了良好的抑癌效果，期待它能在后续的临床研究中一展身手吧。

CXCL12/PD-1双特异性抗体的设计要点和初步实验表现

参考文献：

[1]Lu Y, Liu Y, Zuo X, et al. CXCL12+ Tumor-associated Endothelial Cells Promote Immune Resistance in Hepatocellular Carcinoma[J]. Journal of Hepatology, 2024.

[2]Wicki A, Rochlitz C, Orleth A, et al. Targeting tumor-associated endothelial cells: anti-VEGFR2 immunoliposomes mediate tumor vessel disruption and inhibit tumor growth[J]. Clinical Cancer Research, 2012, 18(2): 454-464.

[3]Nagl L, Horvath L, Pircher A, et al. Tumor endothelial cells (TECs) as potential immune directors of the tumor microenvironment–new findings and future perspectives[J]. Frontiers in cell and developmental biology, 2020, 8: 766.